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2015
01-09

HIV 药物篇。。。。

 

〔一〕治疗篇
楔子。。。。
世界卫生组织2013年6月30日于日内瓦新发布的《使用抗逆转录病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染合并指南》中,一线治疗推荐使用替诺福韦 + 拉米夫定(或恩曲他滨)+ 依非韦伦作为启动抗逆转录病毒治疗的首选方案,无法获得时以齐多夫定、奈韦拉平为替代,孕妇、哺乳妇女及其婴儿可选克力芝,儿童可选阿巴卡韦。成人和青少年一线抗逆转录病毒治疗用药方案。
一线抗逆转录病毒治疗应包括两种核苷类逆转录酶抑制剂加上一种非核苷类逆转录酶抑制剂。推荐用替诺福韦 + 拉米夫定(或恩曲他滨)+ 依非韦伦固定剂量复方制剂作为启动抗逆转录病毒治疗的首选方案。

如患者情况禁用替诺福韦 + 拉米夫定(或恩曲他滨)+ 依非韦伦,或该制剂无法获得,建议选用以下方案之一:

齐多夫定 + 拉米夫定 + 依非韦伦
齐多夫定 + 拉米夫定 + 奈韦拉平
替诺福韦 + 拉米夫定(或恩曲他滨)+奈韦拉平
鉴于普遍了解的司他夫定的代谢性毒性,各国应停止在一线用药方案中使用司他夫定!

孕妇、哺乳妇女及其婴儿的一线抗逆转录病毒治疗
建议以一天一次替诺福韦 + 拉米夫定(或恩曲他滨)+ 依非韦伦固定剂量复方制剂作为孕妇和哺乳妇女的一线抗逆转录病毒治疗用药方案,包括妊娠第一阶段孕妇和育龄妇女。该建议既适用于终生治疗,也适用于为预防母婴传播而启动并于该阶段结束后终止的抗逆转录病毒治疗,一般而言针对成人证据质量为中等,但针对孕妇、哺乳妇女和婴儿等具体人群的证据质量低。
母亲正接受抗逆转录病毒治疗、同时进行母乳喂养的婴儿:应每天一次奈韦拉平进行 6 周预防性治疗。接受替代喂养的婴儿应进行 4 至 6 周预防性治疗,方案是每天一次奈韦拉平(或每天两次齐多夫定)。应在婴儿出生后或产后发现艾滋病毒暴露时即启动预防性治疗(强推荐,针对母乳喂养婴儿的证据质量中等;强推荐,针对仅进行替代喂养的婴儿的证据质量低)。
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备注:下面是国内母婴阻断的方案,选自《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册(2012年第三版)》?
抗病毒用药从妊娠14周开始,孕妇推荐的抗病毒治疗方案:
AZT① + 3TC + LPV/RTV② (即:齐多夫定+拉米夫定+克力芝)
①如果孕妇出现Hb<90g/L,或者基线时中性粒细胞低于0.75×109/L,可使用TDF替换AZT,使用TDF的患者应注意监测肾功能。
②获得LPV/RTV(克力芝)有困难时,可以考虑应用EFV或NVP,但妊娠3个月内避免使用EFV,NVP仅用于CD4<250/mm3的女性。
在有条件的情况下,HIV感染孕产妇,不论CD4+T淋巴细胞水平及临床分期,均建议开始抗病毒治疗。
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3岁以下儿童一线抗逆转录病毒治疗
对于所有 3 岁( 36 个月)以下艾滋病毒感染儿童,均应使用以洛匹那韦/利托那韦(克力芝)为基础的用药方案进行一线抗逆转录病毒治疗,不论其非核苷类逆转录酶抑制剂暴露情况如何。如洛匹那韦/利托那韦方案不可行,则应启用以奈韦拉平为基础的用药方案
在可以进行病毒载量监测的情况下,可以考虑在实现持续抑制艾滋病毒之后使用一种非核苷类逆转录酶抑制剂替代洛匹那韦/利托那韦对于感染艾滋病毒的3岁以下婴幼儿,如在使用含奈韦拉平或洛匹那韦/利托那韦的治疗方案时出现结核病,建议选择阿巴卡韦+拉米夫定+齐多夫定方案。一旦完成结核病治疗,即应停止该方案,并恢复最初的用药方案
对于感染艾滋病毒的3岁以下婴幼儿,进行抗逆转录病毒治疗的核苷类逆转录酶抑制剂骨干用药方案应当是阿巴卡韦+拉米夫定,或齐多夫定+拉米夫定

3岁及以上儿童一线抗逆转录病毒治疗
对于感染艾滋病毒的3岁及以上儿童(包括青少年),依非韦伦是进行一线治疗的首选非核苷类逆转录酶抑制剂,奈韦拉平为其替代选择。

对于3岁至10岁之间(或体重35公斤以下的青少年)感染艾滋病毒的儿童,进行抗逆转录病毒治疗的核苷类逆转录酶抑制剂骨干用药方案应当是以下之一,排列顺序亦为选择顺序:
阿巴卡韦 + 拉米夫定
齐多夫定或替诺福韦 + 拉米夫定或恩曲他滨

对于体重35公斤及以上的感染艾滋病毒的青少年(10-19岁),进行抗逆转录病毒治疗的核苷类逆转录酶抑制剂骨干用药方案应当与成人用药方案一致,为以下之一,排列顺序亦为选择顺序:
替诺福韦 + 拉米夫定或恩曲他滨
齐多夫定 + 拉米夫定
阿巴卡韦 + 拉米夫定



以上是世卫组织去年中旬发布的抗病毒方案。。。
内容所提及的所有药物,我国免费目录里面都有,药物品种在我这里恰恰不多不少,,刚刚对上号,,
我们国家没有落后,,药物方面是紧跟世卫组织要求来的!
所以黑国内的一些无端指责是没有道理的,,对于这些无端指责,,有些病友有灰心,泄气,抱消极的观点也是无知的一种表现,,是完全没有自我的认知,,

〔二〕耐药篇
由于需要长期治疗而药物种类有限,我们作为HIV感染者必须明白,一线药物是获得治疗成功的首要保证,不能迷信二,三线药物。二,三线药物仍然同样具有耐药的可能和不良反应,故意放弃一线药物等于放弃了更多的生存机会,保证依从性是对自己的生命负责,,
一线药物易得到,大众化,治疗目的和不良反应明确,当地医生处理有经验,,最重要的是对别人负责,,假如使用一线药物的人传播给别人,,别人仍然可以继续使用一线药物作为抗病毒的治疗方案,,如果国内少部分人使用三线药物,,也就是整合酶抑制剂发生耐药,,且交叉感染,这个是极其棘手的,说白了一个人使用依非和克力芝耐药,一个人使用了拉替拉韦耐药,两个人交叉感染彼此的耐药毒株,这个等于大大的削减了用药的宽度,也减少了等待更好治疗办法的时间。。。
所有随大流,,从简单,早期研发的药物用起,,也就是常常所说的阶梯式的治疗方案,,是极其明智和合理的,,当然能从早期研发的药物中找到最佳的组合方案,不管从不良反应还是抗病毒疗效上来看都是最佳的话,真的是善莫大焉。。索性我们是幸运的!!

不要羡慕其他使用后期研发药物的病友,下面的第三篇我们来分析一下目前世界主流的抗病毒药物。。。

〔三〕完美篇
我们常常在思考,是否有完美的一个用药方案??
那么我们来吹毛求疵一下。。。我看了很多资料,也总结了一些心得,大家可以参考一下,手工打字,没有粘贴复制,完全凭记忆,所以也可能存在很多没说好的地方,但贵在真实,,没说好的地方希望大家都指点出来!

先从目前世卫组织的一线方案来说起,,,
替诺福韦+拉米夫定(或恩曲他滨)+依非韦伦
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拉米的耐受性良好,,做为众多的组合中的一员,是被患者容易接受的,,
不良反应少,且轻微是最大优点,,但拉米相对恩曲他滨来说,两者分子结构式基本相同,,恩曲他滨就是多了一个氟,其他完全相同,,有数据表明,,恩曲他滨抗病毒能力稍稍领先拉米夫定,,恩曲他滨也迟于拉米夫定耐药,,且不良反应更轻微,,主要不良反应是色素沉着,小于2%,且多数发生在黑种人身上,,综合各方面来说恩曲他滨小胜拉米夫定,两者存在交叉耐药,不能互换!

替诺福韦肾功能损害就不多说了,,但提一点!
自TDF上市以来,已有不少研究者报告了TDF相关肾功能损害这一不良反应,有几项研究找到了肾毒性与TDF直接相关的一些证据,还有一些研究发现TDF会引起轻微的肾功能下降,但也有反对者表示,已报告的TDF引起的肾功能损害可能与一些混杂因素有关,并不能认为TDF与肾损害相关。Ⅰ-Ⅱ级血清肌酐水平升高的发生率为0.5%-11%,严重肾损害的发生率为0.5%,肾衰竭的发生率为0.3%,严重肾损害的比例相对来说还是比较低的,,

1.替诺福韦+恩曲他滨对比阿巴卡韦+拉米夫定对比
前者抗病毒能力和病毒学失败率优于后者,,替诺福韦+恩曲他滨抗病毒能力至少高于阿巴卡韦+拉米夫定10个百分点以上,但相比之下各有优缺点,,肾功能损害严重的患者,可以换为阿巴卡韦+拉米夫定,阿巴卡韦优点是对肾功能损坏小,严重缺点是存在超敏反应,比例大概是2%–8%,有一种实验,叫什么名字记不清楚了国内没有,费用贵不说即使结果是阴性的,也还是存在超敏反应,,所以还是得吃下去试试才知道有没有超敏反应!


经典组合:
Truvada
替诺福韦 +恩曲他滨
Epzicom
阿巴卡韦+拉米夫定

2.依非韦伦对比利匹韦林
利匹韦林算是第2代非核苷酸类抗HIV药物,依非韦伦算第1代!利匹韦林优点是神经系统和皮肤系统的不良反应优于依非韦伦,缺点是病毒学失败率高于依非,故而病毒载量高于10万的患者不推荐使用,,且治疗失败以后比依非更容易耐药,,综合来说利匹韦林抗病毒药性和不良反应更柔,,依非韦伦更烈一些!利匹韦林合成较简单,,上市不久专利到期还早,早期有报道西安杨森有引进,但没见实际性的成果。。。

经典组合:
Atripla
替诺福韦+恩曲他滨+依非韦伦
Complera
替诺福韦+恩曲他滨+利匹韦林

3.洛匹那韦对比阿扎那韦
早期在服用3个月或以上蛋白酶抑制剂后,一部分患者在体重不变的情况下,出现了脂肪组织的异常沉积,其表现为“水牛背”(即颈底部的脂肪组织)、壶状腹或“满月脸”。而另外一些患者在服用蛋白酶抑制剂后却出现了四肢或脸部的脂肪消耗,甘油三脂及血糖的升高、胰岛素抵抗以及糖尿病,2003年上市的阿扎那韦,是一种全新的蛋白酶抑制剂,它对胰岛素和脂肪代谢影响非常小,病人没有腹泻等副作用,常见不良反应是胆红素升高,一般是轻,中度,,,且停药后恢复正常,,阿扎那韦一天一次的用药,优于洛匹那韦一天两次,且两者抗病毒效价基本等同,,前者副作用明显小于后者,,前者药物结构为全新结构,,缺点是阿扎那韦没有类似克力芝的组合合剂,也就是说没有阿扎那韦/利托那韦的合剂,,这点不得不说是一个遗憾,与依非和替诺合用必须加入利托那韦,这个也加大了组合的局限性,

经典组合:
双汰芝+克力芝
齐多夫定+拉米夫定+洛匹那韦/利托那韦

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4.阿扎那韦对比地瑞那韦

地瑞那韦是由强生公司开发,2006年批准上市的第二个多肽类蛋白酶抑制剂,其不良反应较差,落后于阿扎那韦,经查资料发现其早在美国专利申请时间是1993年,里面怎么回事大家心里不言自明,前段时间不久看到有资料报道,darunavir+cobicistat(地瑞那韦+考比泰特)的复方制剂,已经向欧盟药品管理局申请上市,,地瑞那韦本来应该是与利托那韦组合的,现在由考比泰特代替,其组合后的副作用一定比加入利托那韦肯定更少了,,不过本人不明白为什么不用阿扎那韦。

即将成为的经典组合:
darunavir+cobicistat
地瑞那韦+考比泰特

〔四〕整合酶篇
目前上市的整合酶抑制剂有三个,依照上市时间分别是雷特格韦(又称拉替拉韦),埃替格韦,德罗格韦,三个抗病毒效价基本相同,雷特格韦算早期第一代产品,服用时间上和一些不良反应上都有一定差距,这个也是可以理解的,

经典组合:
特鲁瓦达+艾生特
替诺福韦+恩曲他滨+拉替拉韦

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埃替格韦是继雷特格韦之后美国FDA批准的第二个HIV-1整合酶链转移抑制剂,也是第一个喹诺酮类抗HIV药物,本品具有良好的耐受性,可对病毒产生快速和持续的抑制作用,与本家公司开发产品考比泰特(cobicistat)组合为四合一产品Stribild,抗病毒治疗48周后近九成病人血液中病毒水平低到几乎检测不到。。。

注:考比泰特(cobicistat)是吉利德开发的抗艾滋病药物增强剂

经典组合:
Stribild
替诺福韦+恩曲他滨+埃替格韦+考比泰特

第三个上市的是德罗格韦,早期是由鬼子一家医药公司开发,后来转让给葛兰素史,德罗格韦是一种新型且药效强劲的整合酶抑制剂,研究表明其耐受性良好,能极其有效地阻止病毒复制,并高度阻隔抗药性的产生。预计将在2016年普及开!

即将成为的经典组合:
Trii(暂定名称)
阿巴卡韦+拉米夫定+德罗格韦

Trii优点是虽然阿巴卡韦+拉米夫定抗病毒能力不及替诺福韦+恩曲他滨,但因为德罗格韦抗病毒能力太强大了,弥补了前者的缺陷,,让阿巴卡韦+拉米夫定的优点也就是对肾功能影响小得到延伸,,也让整合酶抑制剂的副作用减少到最小,,且高度阻隔的耐药性,,也可以说是未来的金牌后补之中的王牌,,
目前整合酶抑制剂大多数只有在一些英联邦国家使用,我国还暂时没有成为主流,,目前在国内算是三线用药,整合酶抑制剂肯定是引进的,大家保持好的心态等待,,未来是美好且让人期待的,,,

〔五〕疫苗篇
早在10年前开始关注这个病以来,我就一直对疫苗没有过多深入的研究,,因为当时疫苗试验情况一塌糊涂,,宣布失败的项目多如牛毛,,没想到10年后仍然没见起色,,目前的成果只能达到预期效果的一半,,照目前的速度在2019年也许能研发出效果较好的疫苗来,只能说是效果较好,能不能根治还不能说,,

不如看看目前的乙肝疫苗的情况,我所了解的乙肝疫苗,主要是接种健康人让其产生表面抗体,对个人有保护性,但有些人不能接种上,有些人种上了不久又消失了,但即使接种上没有消失也并非100%安全,有表面抗体的人对于一般的接触有免疫性,假使输入含有乙肝病毒的血液,即使有表面抗体也无济于事,因为病毒载量太大仍然会感染上!对于具有治疗性的乙肝疫苗,目前还没有看见,但集合现在的情况来看,可能不会太远了,,,


HIV疫苗与其寻找替代药物具有治疗性的疫苗,不如找找抑制性的疫苗,我个人认为借助抗病毒药物让其病毒载量下降到检测不到的程度,然后注射抑制性的疫苗,让身体自己能产生相应的抗体或是别的什么,短时间甚至一生都不用再服抗病毒药物,传统药物治疗+生物工程肯定是终极治疗HIV感染的目标!来不来就要直接替代药物,找到治疗性的疫苗是不是有点太急了??先像乙肝疫苗那样,找到保护性的疫苗才是当前和未来一段时间的任务吧!

〔六〕国内篇
前段时间找了个辉瑞和默沙东的医药代表来问话,问其目前你们公司在国内抗HIV药物情况,一个说不是很清楚,另一个说他没有管这种特药,要打电话问问,,让其找点他们公司的抗HIV药物做学术,,都答应下来然后人间蒸发。。。


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中国市场有新起色
 国家食品药品监督管理总局数据库显示,中国已有42家制药公司具有抗HIV药物生产能力。批准进入临床使用的药物包括逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂单方及复方药物等25个品种。
  我国对于抗HIV制剂一线药物实行集中采购、统一分配调拨,并通过全国疾病预防控制网络逐级免费分发。国内抗HIV药物市场由两部分构成:一是政府采购的国产药,二是医院使用的进口药物及高价复方制剂药物。因此,医院市场统计数据仅是抗HIV总体市场的组成部分之一,而统一免费分配是重点。
  据米内网数据,2012年,国内16个重点城市样本医院抗HIV药物用药金额比上一年增长
13.18%。估算国内医院抗HIV总体用药市场规模在10亿元左右。
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上面的文章看起来挺不错的,目前依非韦伦都还没有国产,还谈什么蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂,,,
国家目前由政府集中采购,统一调拨这个不假,,

也恰恰这个政策造成国内药品生产厂家热情不足,,为了中标,现在生产HIV药物的厂家都是搞低价中标,你的产品价格低??我的比你还低。。。只要谁的价格低就采购谁的产品,这个是一贯作风,只要是免费的东西都不会搞好。。这种现象不仅仅表现在医疗行业中。。

印度和泰国这些亚洲二流国家能仿制出来的产品,我们为什么仿制不出来,
不是仿制不出来,,仿制出来卖给谁,目前来说大多数医院会单独为HIV病人单独采购吗?
在印度Viraday是在稍微大一点的药房就能买到的,假如国内也生产出来一样的三合一产品,在那里卖??网上,药店?这些都是处方药,必须规范管理,,使用不当过早的产生耐药性害人又害己,我们试想一下,国内一家药厂生产出来Atripla的仿制药在国内上市,,国家不采购,,谁会自费购买?效果跟现在的免费目录的组合完全一样,,唯一的好处就是每天少吃2颗药,,内忧外患是国内药厂没有热情的根本原因。。研发个新产品的资金不是一个小数目,仿制国外的产品,别人又有专利,你敢仿制我告死你。。

我国是乙肝大国,,至少有1,2亿的携带者,抗乙肝的药物在网上毫不费劲就能买到,且研发的品种跟国外接轨。。。什么原因??用的人多,市场大!
现在我国HIV感染者有多少人,研发一个产品或者仿制一个产品能有多大空间,这些厂家是不可能不做的市场调查。。。

〔七〕终极篇
目前我们国内的免费目录能跟世卫组织同步,已经能满足了,至少我个人认为可以满足了,
今年替诺可能要变为国产,以前由澳大利亚默沙东生产的依非韦伦,也换成了杭州默沙东生产了的吧!!说是国外原料,国内封装,,骗谁?目前国内HIV药物的原料即使生产出来卖到国外,也不会在国内生产,可见国内的药厂消极到了什么程度?也可以看出国家对于免费药物这块,担子也开始重了,,,低价中标,市场不放出来,是不会改变目前现状的。。。从根本上来说,必须消除歧视,不是嘴上说说就算了,,让HIV走进普通医院,让其成为真正慢性病的一种,能在医院出钱买到抗病毒的药物,才是健康的市场!当然免费药物也还是免费下去的!!90b738dbb6fd5266e0f4904ca918972bd5073602

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最后编辑:
作者:hiv.wang
这个作者貌似有点懒,什么都没有留下。